文献・資料


洗浄バリデーション -Cleaning Validation-

TOC＆導電率を使用したリアルタイム・低流量な医薬品の洗浄性評価
洗浄プロセスを模したシステムに対象物質を添加し超純水を流し、M9のターボモードでTOCと導電率を同時にリアルタイム測定することで客観的
にマスターソイルを定義する例を紹介しています。
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アットラインTOC測定によって洗浄バリデーションと製品切替コストを92％削減
洗浄バリデーションのスワブサンプルをラボに持ち帰ってから測定をすると時間がかかります。ポータブル型TOC計を現場に持って行ってその場で
サンプル測定をすることで大幅な費用削減ができます。PAT（プロセス分析技術）はアットラインTOC測定などの技術を使って品質管理に製造工程
を組み込むことを推奨しています。
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PATアプリケーション：洗浄バリデーションと製品切替のためのアットラインTOC測定
PAT（プロセス分析技術）ガイダンスはリアルタイム監視技術を用いた医薬品の開発/製造/品質管理の向上を目的としたフレームワークです。
Sievers TOC計M9ポータブル型を用いた「アットライン」洗浄バリデーションのようなプロセス管理も推奨しています。アットラインで洗浄
バリデーションや製品切替をすることで生産効率を向上させることが可能です。
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洗浄バリデーションの分析法
洗浄バリデーションは設計、バリデーション、ベリフィケーションの3段階のフェーズで構成されます。一方で分析法は「製品に固有の分析法
（LCなど）」と「洗浄プロセス固有の分析法（TOCなど）」で分けられています（特異的分析法（LCなど）/非特異的分析法（TOCなど）で分け
られる場合もあり）。目的に応じた分析法を選択することが大切ですが、本文献では「洗浄プロセス固有の分析法」を紹介します。
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不溶性、難分解性化合物のTOC回収率
不溶性物質や難分解性物質はTOCでは測定できないという”先入観”が持たれている場合が多いです。加熱やpH調整などによってこういった
サンプルを測定できる可能性があります。
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洗浄バリデーション：洗浄工程の性能を検証する
バリデーション済みの洗浄工程や洗浄条件を検証するためにTOCを使った分析方法が有効です。HPLCやELIZAなどの特異的分析方法は洗浄工程の
設計や開発には役立ちます。一方、PDAの技術レポートにおいて、洗浄工程の設計/バリデーション/ベリフィケーションの効果を確認するうえで、
TOCのような非特異的分析方法は分析法開発が簡単、対象成分だけでなく/賦形剤/分解物/洗浄剤も検出できるなど利便性が高いとされています。
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食品＆飲料メーカーが洗浄サイクルのTOC 分析により生産効率と品質管理を向上
多品種の製品を製造する食品＆飲料工場では、製造設備の微生物汚染が課題でした。従来のATP拭き取り検査による微生物汚染の試験方法は、
汚れに対する精度と選択性が欠けており、誤検出のリスクがあります。TOCを使うことで、設備の全体的な洗浄度を適切に評価できます。
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ワーストケースにおける化合物の回収率（実現可能性テスト）
洗浄バリデーションは洗浄プロセス全体の理解に基づいて継続的に実施するべきです。例えば、洗浄プロセスの後に、API/たんぱく質/賦形剤/
洗浄剤が設備表面に残留してはいけません。非特異的分析方法であるTOCは炭素を含むあらゆる残留物を検出できます。ここでは、溶解度が低い
化合物が残留しているワーストケースを想定して、スワブを使ったTOC回収率に関する実現可能性テストの方法を紹介します。
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全有機炭素・無機炭素・導電率データを使用したオンライン洗浄バリデーションによるリアルタイムリリース
洗浄バリデーションは 医薬品の純度/品質/効力と患者の安全を保証するための重要な要素です。一般的にTOCと導電率による手動サンプリングと
スワブ試験が採用されていますが、時間がかかる/高いヒューマンエラーのリスク/高コストなどの課題があります。そこで、効率的な監視方法
としてオンライン洗浄バリデーションの採用例が増えています。TOCと導電率を同時測定できるTOC計を使ったオンライン洗浄バリデーション
プログラムの概要を紹介します。
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複雑な化合物のTOC回収率：洗浄剤
CVを構築するためのスタート地点として、洗剤のTOC回収率や直線性が気になる点としてよく上げられますが、本アプリケーションノートでは
アルカリ性洗剤（TOC 0.3～5ppm）の測定結果を紹介します。
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TOC洗浄バリデーションスワブキットの比較
洗浄バリデーションでは高感度で信頼性の高いサンプリングが要求されます。そのためには、バックグラウンドTOCが低濃度で安定したバイアルが
必要です。TOCが高かったりばらつきが大きい洗浄バリデーションキットを使用すると、エラーリスクが高まったり設備の清浄度が正しく評価
されず、不要な洗浄が行われコストがかかったり製品汚染のリスクにもつながります。Sieversの洗浄バリデーションキットの性能を紹介します。
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M9型を使った0.2M 水酸化ナトリウムのTOC測定
水酸化ナトリウムは設備の洗浄に一般的に使用される洗浄剤です。洗浄バリデーションでは最終リンス水に洗浄剤が残留していないことの検証が
重要です。水酸化ナトリウムは炭素を含まないためTOCでは検出できませんが導電率で検出できます。一方で、水酸化ナトリウムは導電率では
検出できない微量の有機物を含む場合が多く、適切に洗浄しないと製品品質に影響を与えるリスクがあります。洗浄プロセスを評価するために、
TOCと導電率を使って水酸化ナトリウム中の残留有機物を検出する方法を紹介します。
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M9型を使った0.2M 水酸化カリウムのTOC測定
水酸化カリウムは設備の洗浄に一般的に使用される洗浄剤です。洗浄バリデーションでは最終リンス水に洗浄剤が残留していないことの検証が
重要です。水酸化カリウムは炭素を含まないためTOCでは検出できませんが導電率で検出できます。一方で、水酸化カリウムは導電率では検出
できない微量の有機物を含む場合が多く、適切に洗浄しないと製品品質に影響を与えるリスクがあります。洗浄プロセスを評価するために、TOCと
導電率を使って水酸化カリウム中の残留有機物を検出する方法を紹介します。
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TOC＆導電率を同時測定して洗浄剤中の非導電性有機物を分析
洗浄バリデーションでは設備の最終リンス後に洗浄剤や医薬品が残留していないことを検証する必要があります。洗浄剤や汚染物質には有機物と
無機物の両方が含まれるため、様々な物質を同時に検出できる分析方法が有効です。洗浄プロセスの総合的な評価には、導電率だけでなく洗浄剤中
の炭素を検出することが重要です。TOC計で両方の有機物（導電性/非導電性）を効果的に検出することで、製造設備の洗浄評価におけるTOCの
有用性を紹介します。
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Sievers M9型による洗浄剤のTOC回収率
TOCは洗浄プロセスで使用される洗浄剤の微量残留物の測定に使用できます。製造設備の清浄度を保証するための洗浄プロセスの開発と検証に
TOCは広く使用されています。12種類の洗浄剤を分析して得られた回収率と直線性の結果を紹介します。
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製薬業界向け洗浄バリデーションのためのTOC法の分析法バリデーション
TOCはサンプル中の炭素含有量を評価する方法として認められており、洗浄バリデーションに有効です。TOCを使うことでスワブ法とリンス法の
２つの分析方法を開発できます。洗浄後に残留する可能性のあるTOCで検出できる対象物質は、API/賦形剤/たんぱく質/分解物/洗浄剤です。多く
の製薬会社は製薬用水の管理のためにTOC計を既に所持しているため、洗浄バリデーションにもTOCを使うことができます。
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洗浄バリデーションにおける最大許容キャリーオーバー（MAC）の計算
TOCを洗浄バリデーションに用いる際、ぶつかる壁のひとつが基準値の設定です。またその基準値は毒性学に基づいた設定が求められます。
洗浄バリデーションにおいて洗浄基準値をどの用に計算するのか？を紹介します。
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Sieversクリーニングバリデーションに関する バリデーションサポートパッケージ(VSPCV)
クリーニングバリデーションに関するバリデーションサポートパッケージ（VSP CV）は、TOCを使用して洗浄バリデーションを構築するための
ドキュメントです。VSP CVには、ガイダンス、構築例、ワークシート、テンプレート、サンプルプロトコルが記載されており、洗浄バリデー
ションを構築するために必要な時間と労力を大幅に削減します。TOC計 Sievers M9を使用して洗浄バリデーションを簡単に構築できる
ドキュメントパッケージです。
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工程能力指数による洗浄基準の妥当性評価
TOCデータ（スワブ法 / リンス法）に基づいた工程能力指数を算出することで、洗浄プロセスや洗浄基準値の妥当性を検証することができます。
上流工程から下流工程にかけて「デフォルト」の洗浄基準値 1ppm Cを使用しているプロセスにおける工程能力の計算例を紹介します。通常
サンプルのTOCはTOC法のLODやLOQに近いため、一般的には片側規格により洗浄基準値を設定して工程能力を検証します。
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Sievers Mシリーズを使用したCIP-100のTOCと導電率の検出
CIP-100® (STERIS Life Sciences社製)は製造設備の洗浄に一般的に使用されるアルカリ性洗浄剤です。洗浄バリデーションでは最終リンス後の
設備に洗浄剤が残っていないことを確認することが重要です。Sievers M9はCIP-100のTOCと導電率の分析に非常に適しています。低濃度に
希釈したCIP-100を測定した際のSievers M9の性能を紹介します。
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TOCとHPLCのコスト比較(洗浄バリデーションでTOC計を利用する）
プロセス理解による品質向上は、業務効率改善の基本です。正当な投資は、業務効率を向上させるために重要であり、通常は投資収益率（ROI）の
決定に左右されます。ROIはある資源から得られる利益です。利益増加/コスト削減 /生産性向上/リスク低減によってROIを算出できます。洗浄
バリデーションの分析方法をHPLCからTOCに切り替える場合、ROIの簡単な評価方法はコスト比較です。HPLCとTOC計のコストを比較して、
TOC導入によるコスト削減効果を紹介します。
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Sievers M9型を使ったラボ アットライン/オンライン洗浄バリデーション
TOCと導電率は洗浄バリデーションをサポートする重要な分析法です。試験室/製造現場（アットライン）/オンラインなどユーザーの要望に対応
した測定ができます。用途別にTOC計 Sievers Mシリーズの特徴を紹介します。
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SieversM9型を使ったアレルゲンのTOC回収率の検討
食品の製造工程においてアレルゲンの混入を防止する必要があります。TOCによって代表的なアレルゲン（乳・小麦・大豆）を有効に検出すること
ができるため、製造設備の洗浄評価に有効です。
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